Nature:人工智能助力药物开发


机械进修和其它手艺有望低成本,并高效地加速药物研发。
寻找新药的科学家都面临着一个大问题:开发一个新药的成本估计在 26 亿美元阁下。不外个中很大一部门金钱都吊水漂了,这是因为 10 个候选疗法中至少有 9 个不会上市,并在 1 期临床试验到监管核准之间的各个阶段遭遇滑铁卢。事实上,药物开发范畴火急需要一场变化。
制药巨头相信,解决方案即将到来。Pfizer 公司正在使用 IBM 公司的 Watson——一种使用机械进修的系统,来鞭策其免疫肿瘤药物的研究工作。Sanofi 已经和英国初创公司 Exscientia 签署了和议,付费使用 Exscientia 的人工智能(artificial-intelligence, AI)平台来寻找代谢疾病的治疗药物。而 Roche 的子公司 Genentech 正在使用 GNS Healthcare 公司的 AI 系统,匡助 Roche 开发癌症治疗药物。事实上,大部门生物制药巨头都有雷同的合作或内部规划。
若是这些手艺的支撑者是准确的,那么 AI 和机械进修将开启一个更快、更廉价和更有效的药物研发时代。尽管有些人持嫌疑立场,但大多数专家都认为,这些 AI 东西会变得越来越主要。这种改变给科学家带来了挑战和时机,格外是把这些手艺与主动化相连系,将会为药物研发带来主要厘革。处于职业早期的药物开发人员尤其需要把握 AI 手艺,才能在求职市场中立于不败之地。
20 世纪 50 年月的 AI 开拓者幻想着构建能够像人日常感知、推理和思虑的机械。这个概念被称为“广义 AI”,并一度风靡科幻小说范畴。然而,曩昔 20 年,争论机处理能力的持续快速增加,大量数据集的可用性以及前辈算法的开发,大大鞭策了机械进修的成长。由此,专注于具体义务的“狭义人工智能”得以实现。这此中就包罗阐明、懂得和生成文本和说话的 AI 手艺剖析——天然说话处理手艺,以及旨在模拟我们大脑懂得世界的格局的人工神经收集(artificial neural network)手艺。这些手艺已经被普遍应用于较量机视觉、语音剖析和路线选择等范畴。这一进展也吸引了一多量初创公司使用 AI 进行药物开发,个中很多公司使用 AI 来识别隐藏在大量数据中的线索。
例如,美国波士顿四周的 Berg 生物手艺公司的研究人员开发了一种模型,测试了 1000 多位癌症和健康人类细胞样品,确定了新的癌症机制。他们改变了细胞培育情况中的糖和氧的水平,然后追踪细胞的脂质、代谢物、酶和卵白质谱。同时,该团队使用 AI 平台来生成和阐发来自患者的大量生物学和实验数据,对比找出肿瘤细胞和健康细胞之间的要害区别。
Berg 的方式是凭据疾病其实切生物学原因找到潜在的治疗方式。Berg 的结合创始人兼首席执行官 Niven Narain 默示,他们正在经由使用以患者为导向的生物学和数据来获得更多展望假设,而没有采用传统的试错方式,这相当于将药物发现范式倒置过来。
使用这种方式,Narain 的团队确定了某些自然分子在癌症代谢中的主要性。这导致该小组发现了一条新的治疗思路,并指出了一些可能的治疗用途。该公司的候选药物 BPM31510 今朝正处于临床试验 2 期,旨在治疗晚期胰腺癌患者。该公司还在使用 AI 系统寻找其它疾病的药物靶点和治疗方式,包孕糖尿病和帕金森病。
总部位于伦敦的初创公司 BenevolentBio 拥有本身的 AI 平台,该平台拥有包罗研究论文、专利、临床试验和患者记录等在内的诸多数据。这形成了一个以云争论为根蒂的,包罗基因、症状、疾病、卵白质、组织、物种和候选药物之间跨越 10 亿个关系的收集。用户能够像搜刮引擎平常查询,获得诸如疾病和与之相关的基因或已显示有影响的药物的“常识图谱”。该平台的大部门数据都没有注释,所以它使用天然说话处理来识别各个元素,并了解它们与其它事物之间的关联。BenevolentBio 首席执行官 Jackie Hunter 指出,人工智能或许把所有这些数据都整合在一路,并为药物发现科学家供应最主要的信息。
当 BenevolentBio 公司要求该系统寻找治疗肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS,也被称为活动神经元病,motor neuron disease, MND)的新方式时,该 AI 平台指出,约 100 种现有化合物可能有效。随后,BenevolentBio 的科学家从中选择了 5 种,接着从英国谢菲尔德转化神经科学研究所(Sheffield Institute of Translational Neuroscience)拿到来自患者的细胞,开展了测试实验。2017 年 12 月,科学家在马萨诸塞州波士顿举办的 ALS/MND 国际钻研会(International Symposium on ALS/MND)上发布了这项研究的功效,指出这些化合物中,4 种具有治疗潜力,1 种能够延缓小鼠的神经症状。
模式识别
尽管这些应用非常有前景,但仍有很多科学家不认识人工智能的功能。加拿大多伦多一家专门为科学家寻找抗体而供应机械进修东西的初创公司 BenchSci 于 2 月发布的一项查询显示,介入调研的 330 名药物研发研究人员中有 41% 不熟悉 AI 机制(go.nature.com/2xarpt3)。
该范畴的前锋认为,研究人员应该尽快把握这些常识。
2015 年,中国上海的药物研发公司药明康德(WuXi AppTec)收购了冰岛 deCODE Genetics 公司的子公司 NextCODE Health,成立了 Wuxi NextCODE。位于马萨诸塞州剑桥市的 WuXi NextCODE 的一个团队的负责人 Thomas Chittenden 指出,人工智能将让我们周全懂得人类生物学,并为我们供给解决人类疾病的方式。他还表现,他们开发药物并在临床试验中进行评估药物的体式都属于非常复杂的模式识别。
2017 年 5 月,包孕耶鲁大学(Yale University)研究人员在内的研究小组证实了成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors, FGF)卵白质家族在血管新生中的感化(P. Yu et al. Nature 545, 224–228; 2017)。血管新生对于肿瘤生长和心血管疾病都很关头。WuXi NextCODE 使用 AI,按照感化和其它属性对基因进行分类,从而寻找 RNA 序列的变异、表达水平、分子功能和基因位置之间的关联。 Chittenden 的研究小组哄骗这种方式发现,FGF 经由掌握葡萄糖代谢来影响血管新生。
一些研究人员认为 AI 或许查明以前未知的疾病原因,这将加快个性化治疗。Hunter 透露,个性化药物已经被评论了很长时间了。AI 就像一把钥匙,给我们打开了这扇门。
思疑论者指出,这种 AI 热不外是 20 世纪 80 年月初起头的争论机辅助药物设计的炒作的继续。固然这种争论机模拟手艺在现代药物研发中很主要,但它们也未能阻止于 20 世纪 90 年月中期起头的制药工业研发生产力的下降趋势。
络续成长
行业大牛认为,无论将来会如何,药物发现工作和所需的妙技都不太可能会维持原样。有人认为需要更普遍的培训。Narain 指出,博士和其他研究生课程的开展体式“需要有一个彻底的改变”,而且应该延伸到医学院校和本科教授。他弥补提出,学生专注于——而且比其他人更领会——特定的基因突变的时代已经竣事了。Chittenden 对此透露附和,他认为,10 年之后的博士生会与如今有很大的差别。他们接管的学术课程将更普遍。下一代博士生首先需要懂得人类生物学,此外还需要认识较量机科学、较量统计学和机械进修。
其他研究人员则认为,这意味着在不偏离专业焦点范畴的情形下,丰硕根蒂常识。加州斯坦福大学(Stanford University)生物医学人工智能研究人员 Russ Altman 指出,生物学本科生需要把握统计学和计较机方面的根基常识。博士生则需要把握深挚的手艺技术。对于博士生来说,主要的是深度认识,而非普遍涉猎。
2003 年,Altman 等工资进展深入研究这两个学科的学生开设了生物医学较量学士学位。他地点的生物工程学院于昔时 3 月开学时启动了这个项目。Altman 认为,斯坦福大学(University of Oxford)似乎能更早地展望到将来全球高校会发生的事情。
从 10 年前至今,科学家都无法就 AI 会若何影响药物开蓬勃成共识。英国牛津大学(University of Oxford)的计较药物化学家 Anthony Bradley 示意,至少将来 5 到 10 年内,编程仍然是一种有效的妙技,但他感受再远一点,较量机可能会成为编程的主力。在实验室中,我们可能需要一支练习有素的编程专业人员,与主动化和人工智能专家合作,对现有药物的开发过程进行微调。或许 10 年后,生物学实验妙技(睁开生物或化学试验的操作妙技)可能就毫无用处了。
Bradley 使用牛津大学四周的 Diamond Light Source 同步加快器来筛选与化学分子靶点连系的小分子。哪怕两者之间的连系非常微弱,研究人员也能够经由提高其连系强度以发生新的治疗方式。Bradley 地点的牛津大学卵白信息学团队(Oxford Protein Informatics Group)正使用人工神经收集——一种模拟人类大脑处理信息算法,来开展一个基于布局设计药物的项目。该团队哄骗公开可用的小分子构造和化学活性数据来培训 AI 系统,令其识别那些可能感化于卵白靶标的分子。
那些进展从事药物开发范畴的人需要做好哪些筹办来应对这些转变?行业大牛指出,加深对 AI 的认识,思维天真很主要。Bradley 默示,固然他或许知道这个范畴的转变趋势,但他照样要让学生本身去认识手艺趋势的成长偏向。只有连结多才多艺,你才能充实使用现有对象的力量。他的建议是,要做药物研发,就要多阅读顶级杂志关于 AI 的最新文献和新闻,以跟踪行业动态。
Bradley 指出,自我驱动的进修尤其主要,因为大学在这个过程中的感化是有限的。从底子上来讲,谁也讲不清楚究竟需要把握哪些妙技,才能不被 AI 替代。
一些关于 AI 厘革药物研发的谈吐可能只是炒作。指摘者指出,都是贸易好处在起感化,究竟结果至今还没有 AI 开发的药物获得核准。认为手艺将鞭策重猛进步的 Narain 认为,尽管某些说法似乎太甚夸张,然则很快就会见真章。他指出,炒作不会持续很长时间,因为在将来五年摆布,我们就能经由数据获知究竟。若是那时我们或许开发更好的药物,而且效率更高,成本更低,那么此时 AI 就能真正刷新整个范畴了。
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若是要书写人工智能的汗青,那么很可能要提到 2007 年 6 月 12 日的一个算法。那天,一个名叫亚当(Adam)的机械人经由判定酵母基因的功能,公布了人类对科学常识发现的垄断时代的终结。
过程搜刮公共数据库,Adam 指出了关于编码催化酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)回响的要害酶的基因的假说,而且使用机械人在实验室中开展试验,验证它的假说。英国亚伯大学(Aberystwyth University)和剑桥大学(University of Cambridge)的研究人员随后自力测试了 Adam 的关于 19 种基因功能的假设,效果显示,此中 9 个基因是新的,而且功能假设是准确的;只有 1 个是错的。
剑桥大学的系统生物学家、Adam 的开发成员之一 Steve Oliver 默示,使用人工智能的机械人科学家或许测试更多的化合物,而且能够提高正确性和反复性,并创设具体的、可查询的记录。 本年 1 月,Adam 的开发团队公布,一个比 Adam 更前辈的机械人夏娃(Eve)发现了三氯生(triclosan,一种常见的牙膏成分)或许治疗耐药疟疾寄生虫。他们开发出一种工程化酵母菌株,其基因组中对其存活起枢纽感化的一个基因已被来自疟疾寄生虫某人类的基因替代,最后获得的菌株的生长严重依靠于被引入的人类或疟疾寄生虫基因。随后,Eve 筛选了数千种化合物,并找到了那些或许阻断或延缓含有疟疾寄生虫基因的菌株的生长,但不影响那些含有人类基因的菌株(降低毒性风险的同时对准寄生虫)的化合物。然后这些化合物能够进入后续的筛选测试。
实验发现,三氯生或许经由按捺 DHFR 酶——DHFR 酶也是抗疟药乙胺嘧啶的靶标——l 来影响疟疾寄生虫的生长。然则,乙胺嘧啶的耐药性很常见。研究人员表明,即使寄生虫对乙胺嘧啶发生了抗击,三氯生依然可能有效。
原始出处:Nic Fleming. (2018) How artificial intelligence is changing drug discovery. Nature, 557: S55-S57. 

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